小儿肺炎链球菌脑膜炎

流行病学：肺炎链球菌脑膜炎在冬春季节发病较多，与呼吸道疾病的流行有密切关系。多见于1岁以下婴儿，约占婴儿化脓性脑膜炎的80%。

    近20多年，肺炎链球菌的耐药菌株(PRP)在不断增加，中度耐药株已在全世界发现，而高度耐药株也在许多国家出现。北京地区耐青霉素的肺炎链球菌达15%以上。耐药基因是逐步获得的，具有多基因特性。耐药的发生是由于PRP耐青霉素结合蛋白(PBPs)特别是PBP₁和PBP₂改变所致。对青霉素敏感性降低的菌株，通常与其他抗生素有交叉耐药，最常见对所有β-内酰胺类抗生素、氯霉素、利福平等耐药，但对万古霉素敏感。

    发病季节与呼吸道疾病流行有密切关系，常继发于上感、肺炎、中耳炎及乳突炎之后。有些病儿原发病灶不易找出。少数患儿继发于颅底骨折、颅骨外伤或脑外科手术后。有先天畸形，如皮样窦道、脑脊膜膨出、椎管畸形的小儿，细菌常可由此侵入致病。小儿4岁前施行脾切除术后发生暴发型败血症时，也易见本症。

病因：病原菌为肺炎链球菌，其血清分型有83种。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型致病力强。其余各型致病力弱或无致病力，多为上呼吸道寄生菌。肺炎球菌呈弹头形，直径约0.5～1.5µm。成双排列时，钝端或尖端相对。有时呈短链状排列或单个存在。在体内能形成荚膜。普通染色标本中，因荚膜不易着色，故呈现出不着色的半透明影绕于细菌外围。此荚膜可用特殊染色法染出，有助鉴别。肺炎链球菌不产生外毒素，其致病力主要靠荚膜侵袭作用。感染后，机体可获得短期免疫力，容易复发、再发，与细菌型别繁多，免疫期短有关。

发病机制：脓液和粘连比较集中于大脑表面，顶部较多，有如帽状，脑底脓液较少。晚期病人病变较为普遍而严重。常见并发症有硬脑膜下积液或积脓。病程较长者可致脑室扩大，甚至形成脑积水。

临床表现：在肺炎流行季节，出现脑膜刺激征。

    1.脑膜刺激征  要熟练掌握上述婴幼儿化脑临床表现特点。值得指出，在肺炎球菌脑膜炎发病后不久，即易出现昏迷和惊厥。对可疑病例应及时作腰穿检查脑脊液。重症或晚期病例，椎管内脓液黏稠，不易流出。腰穿时若针尖已进入脊椎腔仍不见脑脊液流出，可注入少量生理盐水反复冲洗，并对洗出液进行常规检查和细菌培养。有些病例脑脊液混浊程度并不严重，甚至仅稍发浑，细胞数亦只有数百，但涂片染色却可见大量肺炎双球菌。这种情况应看做病情严重，治疗必须予以重视。丹麦血清研究所是当今世界上惟一生产全套血清的单位，Omni血清包括83型，可用其进行抗原检测。但7,14型不能用CIE法检出。LA、CoA法可查出所有肺炎链球菌。

    2.其他特点  除具有前述的化脓性脑膜炎的临床表现外，还有以下特点： 

    (1)病情较重：患者病情一般较重，易发生频繁惊厥，重者昏迷。

    (2)病程易迁延：病程易迁延和反复再发。

    (3)常见并发症：有硬膜下积液、积脓、脑脓肿、脑积水。

    (4)脑神经损害：脑神经损害占50%，常累及动眼神经、面神经。

    (5)病原检测：有些病例脑脊液混浊程度并不严重，甚至仅稍发浑，细胞数亦只有数百，但涂片染色镜下可见大量肺炎链球菌，提示病势严重表现。在未见细菌的情况下，应用PCR检测肺炎链球菌特异性DNA，可明确诊断。

    3.易多次复发或再发  肺炎链球菌脑膜炎的另一特点为容易多次复发或再发，可出现几次、十几次甚至几十次，华西医科大学曾见1例复发100次左右。因而预防和制止这种情况的发生非常重要。引起复发或再发的主要因素有三：

    (1)治疗不彻底：初次发病时并未完全治愈，颅内留有若干小的化脓灶，当抵抗力低下时，可破溃引起脑膜炎。

    (2)先天性缺陷：包括：

    ①先天性免疫功能低下。

    ②先天性皮样窦道：常见于头枕部或腰、背部中线处。与隐性脊柱裂并存者，可同时有椎管内皮样或上皮样先天性肿物。这种窦道多见于腰骶部，局部软组织可稍隆起，在窦道小孔周围的皮肤可见淡红色色素沉着，并绕有丛毛。偶有细毛由小孔伸出。有时有少许液体渗出。当继发感染时，局部可红、肿、痛。

    ③脑膜或脊髓膜膨出。

    ④先天性持久性岩鳞裂。

    ⑤先天性筛板缺损。

    (3)后天性损伤：包括：

    ①颅骨骨折较常见，有时为线形骨折，X线照相不一定看得出，硬脑膜撕裂和脑脊液耳溢或鼻溢。鼻溢的存在可由鼻腔分泌物的糖含量与脑脊液糖含量相等，或由椎管注入染料如靛卞红2ml，可在鼻腔发现而得到证实。核素扫描有助诊断。

    ②头面部手术或骨瘤所致硬脑膜损伤。

    ③鼻或耳部慢性炎症以及细菌性心内膜炎等的致病菌不断侵袭硬脑膜。

    ④切脾后免疫功能低下。

    每次复发的病原菌仍为肺炎球菌，是否有时型别不同未见文献报道。也有可能为其他细菌感染引起的脑膜炎再发。此时因细菌往往直接侵袭脑膜，起病一般比较急骤。临床表现与初次发病相似，由于病儿家属已有一定经验，因而都能及时就医，易于治愈。处理这类病儿的关键是彻底治疗和认真查明复发原因，予以根本解决，如尽可能清除一切先天和后天缺陷和损伤等。

鉴别诊断：反复发作的肺炎链球菌脑膜炎应与Mollaret脑膜炎鉴别。Mollaret脑膜炎为一种病因不明的少见病，以良性复发为特点。青少年多见发病年龄最小者5岁。表现为发作性发热、头痛、呕吐、颈强直、克氏征与布氏征阳性。有时伴癫痫大发作、晕厥、昏迷，一过性视力、语言障碍，暂时性面瘫、复视、瞳孔不等大等。症状多突然发作，数小时达高峰。每次持续时间短暂，约3～7天后症状突然消失，2次发作期间无任何异常。脑脊液呈脓性，蛋白增高，糖轻度减少，白细胞明显增多，瑞染色见大单核样细胞即Mollaret细胞，该细胞体积约为正常单核细胞的4～5倍，细胞膜不清，胞浆多呈灰色，有空泡无颗粒，细胞核折叠有凹陷，部分有分叶，无核仁。1～2天后脑脊液即以淋巴细胞为主。细菌、真菌、病毒检查均为阴性。Mollaret细胞大量检出是诊断本病的重要依据，但须与瘤细胞鉴别。天津儿童医院曾于1980年报告1例13岁女童，在4年半中反复发作7次。

治疗：为了尽快杀灭致病菌，控制感染，主张使用大剂量青霉素，因一般剂量的青霉素通过血脑屏障浓度有限，不易达到有效治疗目的。常用剂量为500万～1000万U/d，或80万U/(kg·d)，分4～6次静脉滴注。以选用青霉素钠盐为宜。不必联合使用其他抗生素，一般也不主张鞘内注药。也可使用氨苄西林(氨苄青霉素)300mg/(kg·d)，分4～6次静脉滴注。当患儿对青霉素过敏或细菌对青霉素耐药时，应依药敏试验选择药物，如氯霉素或三代头孢菌素。对复发病例有主张用氨苄西林(氨苄青霉素)与氯霉素联合治疗，若细菌耐药，则可选用三代头孢菌素或阿米卡星(丁胺卡那霉素)、万古霉素。以往的万古霉素制剂由于肾及耳毒性已很少用于治疗化脑。近年来由美国Lill公司生产的万古霉素(稳可信)用于治疗耐青霉素的肺炎链球菌已取得良好疗效。剂量为40～60mg/(kg·d)，分3～4次静注。每次给药时间至少60min以上。其副作用为肾毒性，有病人血清肌酸酐或BUN浓度增加，多见于原来患肾功能不全者。停药后大部分病人氮质血症可消失。耳毒性见于肾功能不全及预先已有听觉障碍者或同时与其他耳毒性药品并用时。抗生素用至脑脊液完全正常后2周左右停用，全部疗程约需3～4周。治疗顺利时，无须反复作腰穿检查脑脊液。对晚期病儿应酌情延长用药时间，并考虑鞘内注射青霉素。若椎管内脓液稠厚，不易流出，可用生理盐水反复冲洗，并注入青霉素。还可考虑脑室穿刺注药，尽一切可能积极治疗。

    患儿应卧床休息，要供给足量水分。除脑性低钠血症外，一般发生严重电解质紊乱者较少。因此，婴幼儿输液可给维持液或其他1/3张液体，按60～80ml/(kg·d)计算。必须防止补入过多液体，以免发生脑水肿而加重病情。但若仅补入无盐溶液，即使并未过量，亦易引起水中毒。

    病儿就诊时或在治疗过程中，若有频繁惊厥或颅内压增高，必须做紧急处理。频繁惊厥如不控制，将引起脑缺氧及呼吸衰竭。对颅内压增高者应用脱水疗法。若因硬脑膜下积液较多，而发生颅内压增高时，应及时做硬脑膜下腔穿刺放液减压。

预后：病程迁延、有严重并发症者预后差，如能及时正确诊治预后尚好。

预防：

    1.化脓性脑膜炎

    (1)积极预防呼吸道感染：少与患呼吸道感染病人接触，平时建立良好生活制度，室内常开窗通风，进行必要的户外活动，增强体质。

    (2)做好被动免疫：目前有进口的流感杆菌疫苗在国内应用。

    2.肺炎链球菌感染  可使用多价肺炎链球菌多糖疫苗注射预防。